基于肠促胰素的血糖控制：将来 50 年的发展

肠亦同酶酶素（Incretin）是一类在食物摄取固体诱因下，由十二指肠内黏液蛋白质衍生物黏液的甲状腺激素，可通过加强β蛋白质的本品黏液、抑止α蛋白质不恰当的酶酶升糖素黏液、阻碍胃排空及抑止血清素等多个简而言之策划机体血压稳态恒定。

在现在的十年里，基于肠亦同酶酶素的放射治疗药剂物，仅限于酶酶高血压素样抑止剂 1（GLP-1）蛋白胺类和二抑止剂基抑止剂酶（DPP-4）抑止剂，缓解了对 2 DF癌症的主体负责管理。迄今的放射治疗选择仅限于长效 GLP-1 蛋白胺类、GLP-1 酰胺和根基本品以固定百分比组合的混和药剂以及腹腔转录的可经常性口服 GLP-1 蛋白胺类的微DF渗透泵。

下一代，施打或吸入 GLP-1 酰胺有可能沦为现实。此外，施打亦同 GLP-1 黏液剂如通过 G 酶衍生物蛋白、核法尼醇 X 蛋白（FXR）以及 G 酶衍生物胆汁酸转录蛋白（TGR5）迄今仍在数据分析下一阶段。

GLP-1 与其它循环系统甲状腺激素如 YY 抑止剂、酶酶高血压素、胃泌素、持续性亦同本品（GIP）、肠亦同酶酶酶抑止剂、酶酶泌素，心肌活性肠抑止剂（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶转录抑止剂（PACAP）的结合可能增高 GLP-1 增加血压和体重的波动。基于肠亦同酶酶素放射治疗在其它教育领域的系统设计也受到日益多的关注，如 1 DF癌症、糖代谢极其、老年人、多囊卵巢syndrome、非酒精性糖类性肝癌（NAFLD）和非酒精性糖类性肝炎（NASH）、甚至骨骼肌的有病症等之外。

因此，在下一代几年基于肠亦同酶酶素的放射治疗可能不一定之外 2 DF癌症。这书评是 Diabetologia 刊物「下一代 50 年」户外活动卫报系列中会的一篇，以圣诞节 Diabetologia 刊物创办者五十周年（1965–2015）。

基于肠亦同酶酶素放射治疗的「前世和今生」

基于肠亦同酶酶素放射治疗的停滞发展是降糖取而代之药剂物根基数据分析非常获得成功且具备代表性的例子。在体液数据分析中会见到，施打和静脉服用后本品黏液的增高量相异，随后见到这一现像的理由是肠亦同酶酶素 GIP 和 GLP-1 的关键作用。数据分析者衍生物和衍生物了这些抑止剂甲状腺激素并通过静脉服用至 2 DF癌症病症，由此见到了 GLP-1 的降糖活性。便，DPP-4 抑止剂被确指显现出大幅提高小分子 GLP-1 的有效简而言之。

现在，有相异类DF的 DPP-4 抑止剂可以常用，尽管其在结构上和药剂代动力学有所再加异，但这些中会间体的药剂效学物理性质和外科传统意义相似。各种 GLP-1 酰胺已采行相异的拉长模式（如交换、糖类酸侧链、共价衍生物大分子以及衍生物基于微球的缓效药剂）。

不一定一定，GLP-1 酰胺可以划分短效（主要遏制餐后血压）和长效（24 小时具备活性、主要遏制；也血压及下降餐后血压波动）两种药剂。相异 GLP-1 酰胺和 DPP-4 抑止剂的物理性质使得基于肠亦同本品的放射治疗更是为人性化。

基于肠亦同酶酶素放射治疗的停滞发展前景：迄今很难看到的

GLP-1 蛋白胺类教育领域近来的停滞发展主要之外会在长效药剂（即每周或更是长等待时间服用一次）和更是加便捷的给药剂系统及服用笔设备。迄今，各种一周一次 GLP-1 蛋白胺类从不曾被引进或受制于外科飞行测试下一阶段。鉴于其放射治疗窗狭窄，下定义为降糖敏感度和胃十二指肠副关键作用二者之间的最大限度，相比这两项的中会间体，下一代的长效 GLP-1 蛋白胺类大幅度大幅提高治果而副关键作用下降其实不太可能。

其它仅限于腹腔转录的微DF渗透泵，很难连续 6 个月或更是长等待时间释放显现出来埃塞尔斯坦那抑止剂。另外，有些国家所有 GLP-1 酰胺和根基本品以固定百分比混和的组合剂。这种混和药剂与个别中会间体相比优势在于主体上能更是好地遏制糖化氧（HbA1c）且较 GLP-1 蛋白胺类单药剂放射治疗恶心副关键作用显现显现亲率更是低。

与开发长效中会间体/药剂的21世纪相对于应当，进一步当下其放射治疗潜力甚至短效 GLP-1 酰胺对于遏制餐后血压也将沦为热点。下一代中会间体的同位素较短效药剂更是短仅 1 ~2 h，这些中会间体可能作为长效 GLP-1 蛋白胺类或酰胺对根基本品放射治疗的补充。短效 GLP-1 酰胺的一个实用性是恶心和呕吐的显现显现亲率很高。迄今，一周一次的施打 DPP-4 抑止剂也正在数据分析中会。

基于肠亦同酶酶素放射治疗的停滞发展前景：迄今还不曾看到的

给药剂的取而代之简而言之

静脉服用 GLP-1 很难实质上使血压恢复正常，且 GLP-1 酰胺具备不强的降血压波动，但皮射仍不能使许多病症血压恢复正常。经过DPP-4 抑止剂放射治疗，HbA1c

其它给药剂原理仅限于：吸入药剂，但大肠中会 GLP-1 的局部增殖波动可能限制这种原理；黏膜或小肠给药剂，现在从不曾有所当下，但不太可能在外科实践中会系统设计；GLP-1 直接进入体液泌尿系统（如腹腔或静脉服用）的给药剂简而言之在下一代可能需进一步当下。

增强小分子 GLP-1 黏液是下一代值得当下的策略性。迄今针对十二指肠 L 蛋白质 G 酶衍生物蛋白（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性理论上很难遏制血压，但遏制血压有效的中会间体实用性再加。其它选择仅限于摄取预耗损，主要是酶质组分。事实上，戒烟切除后小分子 GLP-1 沸点增高了共约 5 – 10 倍，这强烈反对诱因小分子 GLP-1 黏液的理论依据，但是迄今还不曾见到理想的诱因 L 蛋白质黏液 GLP-1 的原理。

可以现实，在下一代 50 年，基因放射治疗可能翻倍一个为广泛的外科系统设计水准。通过基因放射治疗关键技术，酶酶高血压素原通过基因放射治疗关键技术（如来展开腺病毒）移显现出到其它类DF的蛋白质可能会引发小分子 GLP-1 黏液增加。

GIP 蛋白胺类和拮抗剂

由于其很难增强餐后诱因本品黏液的生物体关键作用，GIP 已被指显现出作为一个潜在的降糖药剂物。然而，相异于 GLP-1，GIP 在 2 DF癌症病症中会亦同本品黏液关键作用不一定相对来说，甚至有引述 GIP 很难增高酶酶高血压素水准。在高血压动物模DF中会，化学修饰的 GIP 酰胺具备一定的降血压波动，但不一定会在 2 DF癌症病症中会展开测试。

同时，在鼠类模DF中会，GIP 拮抗剂很难缓解酶酶岛感伤迫使老年人停滞发展，但正因如此地，这类化物也已为不曾在癌症或老年人病症中会展开测试。鉴于 GIP 在加强本品黏液和糖类沉积之外存在以外相反的波动，我们不能信服 GIP 蛋白胺类或拮抗剂能发挥放射治疗关键作用。

双/多肽

除了 GLP-1 ， GIP 和其他抑止剂类甲状腺激素也有降糖关键作用。在动物模DF中会，转录酶酶高血压素蛋白很难缓解老年人和本品抵抗。虽然 GIP 和酶酶高血压素在 2 DF癌症和老年人病症中会的外科放射治疗中会其实不一定会体现显现出所需的证据，但在便的到时这些甲状腺激素与 GLP-1 联用可能沦为一种在此之后放射治疗策略性。通过产生混和抑止剂，各种蛋白可以多肽转录或切断。如胃泌酸恒定素不仅能转录 GLP-1 也能转录酶酶高血压素蛋白。混和抑止剂的衍生物使药剂物对相异蛋白的吸引力最优化。

三重胺类可关键作用于 GLP-1、GIP 和酶酶高血压素蛋白。理论上来说，联合抑止剂的关键作用不该很好，然而，由于个体甲状腺激素关键作用的复杂性以及每种抑止剂副关键作用的瞬时，更改混和抑止剂在结构上使体重和血压遏制翻倍最佳敏感度仍具备一定的面对。另外的一个面对是外科前数据分析向外科数据分析的过渡时期，由于存在特有种的再加异，在体液中会需更改与相异蛋白吸引力二者之间的最大限度以翻倍最佳敏感度。

来自十二指肠的其它药剂物放射治疗抗癌药物

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确指显现出重要的具备肠亦同酶酶素关键作用的甲状腺激素，其它十二指肠举例的固体也策划了糖和热能稳态恒定，从而沦为下一代的放射治疗抗癌药物。如意指 L 蛋白质的甲状腺激素抑止剂 YY（PYY）具备不强的抑止血清素的波动，可能为放射治疗老年人和 2 DF癌症提供另外的简而言之。相反，由胃ε蛋白质黏液的神经细胞，很难加强饥饿。

因此，拮抗神经细胞的关键作用可能沦为增加体重的有效策略性。其他循环系统甲状腺激素，如胃泌素、酶酶泌素、胆囊松弛素、心肌活性肠抑止剂以及垂体腺苷酸环化酶转录抑止剂在生物体沸点下可以诱因本品黏液。因此，理论上这些甲状腺激素可以用于 2 DF癌症的放射治疗。

近来有数据分析暗示，高沸点胆汁酸与 GLP-1 沸点增高和血压缓解有关，可能是通过介导十二指肠内黏液 L 蛋白质的 FXR 和 TGR5 发挥关键作用。因此，这些蛋白也可能沦为通过增高 GLP-1 的黏液翻倍放射治疗目的的潜在抗癌药物。仍要，日益多的证据暗示十二指肠菌群的起因变化很难影响酶酶岛感伤和代谢。因此，恒定十二指肠细菌的组成也可能沦为下一代 2 DF癌症的放射治疗策略性。

从戒烟切除放射治疗经验中会见到的药剂物放射治疗策略性

有大量 2 DF癌症病症通过外科切除使癌症缓解，因此，有医生提显现出外科切除可以作为 2 DF癌症病症甚至一些妄想老年人病症的有利的放射治疗策略性。但毕竟介入放射治疗围切除期的显现出生亲率后果、吸取不良及其它肾衰竭，我们不一定指显现出在下一代 50 年戒烟切除将之前停滞发展沦为一种为广泛系统设计放射治疗大原理。然而，迄今的戒烟切除很难指导在此之后的数据分析，即遗传物质术后体外的的甲状腺激素变化状况的药剂物放射治疗策略性。

到迄今为止，数据分析重点在于肠亦同酶酶素 GIP 和 GLP-1。当下戒烟切除后癌症缓解的机制可能适度确定其它潜在的保守放射治疗策略性的理由。这些机制仅限于循环系统甲状腺激素黏液的起因变化、胃十二指肠吸取和胆汁酸黏液以及十二指肠菌群的变化。此外，十二指肠黏液的蛋白质突变，如成纤维蛋白质生长突变 19 和 21，可能介导戒烟切除后血压的缓解。常用药剂理学原理见到切除引发其它突变的变化可能会进一步为了让缓解血压和体重。

基于肠亦同酶酶素放射治疗的必要问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 蛋白胺类）的经常性实用性，起因酶酶腺炎、酶酶腺癌、细菌感染、结肠癌、胆囊炎和胸腔心律不整（saxagliptin 的一项实验中会）的潜在后果已有华盛顿邮报。然而，在这之外数据仍要仍推断显现出良好的后果收益比。

基于肠亦同酶酶素放射治疗的下一代药剂

迄今，基于肠亦同酶酶素的放射治疗主要之外 2 DF癌症，但各种数据分析从不曾推断显现出这些药剂物在其它药剂之外有更是为平坦的停滞发展前景。基于肠亦同酶酶素放射治疗下一代的一个确切药剂为糖耐量损毁（IGT）或；也血压损毁（IFG）。已有华盛顿邮报对于老年人和糖代谢损毁的一些人，GLP-1 蛋白胺类很难预防癌症的起因，放射治疗等待时间至少停滞 1 或 2 年。

同时，也有除此以外飞行测试提示 DPP-4 抑止剂对糖代谢紊乱的个体有潜在的某种程度。但 IFG 或 IGT 不一定会公指显现出真正的传染病，因而也不会值得注意的药剂物放射治疗指征，这也是这类一些人药剂物放射治疗的主要阻碍。鉴于癌症和 IFG/IGT 的下定义有所主观，这种较也就是说的分类原理在下一代需当下。

妊娠癌症病因的妇女、多囊卵巢syndrome妇女、其它 2 DF癌症的高危一些人以及另一类传染病 NAFLD 和 NASH 也可能从肠亦同酶酶素放射治疗中会获益。

迄今，老年人的起因和流行从不曾翻倍了流行病的程度。GLP-1 蛋白胺类近来在以外国家所被批准用于放射治疗老年人，在此之后也有更是多这之外的系统设计。GLP-1 蛋白胺类这两项的浓度和剂DF能否增加体重将证明其为老年人的终身放射治疗原理。这种放射治疗的潜在某种程度（经常性体重增加、迫使癌症和癌症肾衰竭仅限于心心肌传染病事件）需在大DF外科实验中会进一步检验。但传染病最初的一些体液现显现出的某种程度可能不一定在后半期组织损坏从不曾停滞发展到终将时显现显现。

近来的一些数据分析暗示，可以作为 1 DF癌症病症本品放射治疗的辅助放射治疗缓解病症血压遏制。这种联合放射治疗在下一代 50 年究竟很难之前常用还将衡量在其它之外究竟有所改进，如免疫放射治疗或闭环本品给药剂系统。

基于肠亦同酶酶素放射治疗的各种心心肌传染病情节的数据分析迄今正在展开。如果这些数据分析结果推断有心心肌传染病之外的获益，即使血压不会相对来说再加异，基于肠亦同酶酶素的药剂物可能在冠心病放射治疗中会系统设计为广泛。然而，到迄今为止已完成的心心肌传染病情节飞行测试不曾推断显现出 DPP-4 抑止剂有相对来说的胸腔保护关键作用，以外理由可能是数据分析取而代之设计、病人选择和飞行测试停滞等待时间的局限性。经常性放射治疗或 GLP-1 酰胺究竟也体现如此直到现在还已为不明确。

仍要，骨骼肌的有病症下一代可能沦为基于肠亦同酶酶素放射治疗的一个药剂。大量的数据分析声称，在阿尔茨海默氏症、癫痫和其他骨骼肌的有传染病的动物模DF中会组织学和功能得到缓解。近来，也有华盛顿邮报癫痫病病症的清醒和运动障碍也有所缓解，从而提示基于肠亦同酶酶素医学上在这一教育领域的放射治疗潜力。

如何进一步大幅提高肠亦同酶酶素教育领域理应当的数据分析？

自 GLP-1 首次确指显现出本品亦同泌剂已现在 30 年。许多生物体学的认识和放射治疗原理来自于一些根基数据分析。然而，有关 GLP-1 为广泛的生物学波动中会许多关键问题将在下一代得到探究。下一代 50 年，我们希望看到更是多基于 GLP-1 及就其抑止剂物理性质的放射治疗原理，随着药剂的范围增大而不再仅限降糖放射治疗，根据病症的需选择最佳的放射治疗原理。现在从不曾显现显现了许多令人惊叹的结果，下一代一些出人意料的见到可能更是加加强该教育领域的进一步停滞发展。

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编辑： 杨茜